Grupa TLPD obejmuje ponad 20 związków używanych w lecznictwie, które mają różną siłę działania przeciwdepresyjnego i zróżnicowany profil farmakologiczny i kliniczny. Imipramina, pierwszy przedstawiciel tych leków została zsyntetyzowana w 1889r. przez Thielego i Holzingera, do lecznictwa psychiatrycznego wprowadził ją Kuhn w 1957r. Kolejny lek tej grupy amitryptylina została wprowadzona do lecznictwa w 1959r.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne pod względem struktury chemicznej są grupą niejednolitą. Są to:

1. Pochodne dibenzoazepiny.
2. Pochodne dibenzodiazepiny.
3. Pochodne dibenzocykloheptadienu.
4. Pochodne dibenzocykloheptatrienu.
5. Pochodne dibenzooksepiny.
6. Pochodne dibenzooksazepiny.
7. Pochodne dibenzotiepiny.
8. Pochodne dihydroantracenu.
9. Pochodne akrydyny.
10. Pochodne diazafenoksazyny.
11. Pochodne indolu.

Farmakokinetyka TLPD

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne metabolizowane są w wątrobie z udziałem enzymów mikrosomalnych (N-demetylacja, N-oksydacja, hydroksylacja, sprzęganie z kwasem glukuronowym). Niektóre metabolity, głównie demetylowane wykazują działanie psychotropowe. Wszystkie Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Zawartość w surowicy krwi nie przekracza 1% podanej dawki. Maksymalne stężenie leku wynosi 4-8 godz. po podaniu pojedynczej dawki i 12-14 godz. w stosowaniu długotrwałym. Stałe stężenie TLPD pojawia się po 7-14 dniach ich stosowania. Biologiczny okres półtrwania wynosi od 10 do 70 godz. Szczególna rola w metabolizmie TLPD przypada cytochromowi P-450 występującemu w kilku odmianach uwarunkowanych genetycznie. Genetycznie uwarunkowany polimorfizm metabolizowania TLPD umożliwia przewidywanie paradoksalnych reakcji na leki. U osób wolno metabolizujących, terapeutyczne dawki TLPD mogą wywołać nasilone objawy niepożądane, a nawet zatrucia.

Mechanizm działania TLPD

Mechanizm działania TLPD wiąże się z nieselektywnym hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Wpływ na wychwyt dopaminy jest minimalny. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wykazują powinowactwo do różnych układów receptorowych. TLPD blokują receptory a1, z czym wiążą się niektóre obwodowe efekty uboczne – obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, wpływ sedatywny. Długotrwała blokada a1 („regulacja w górę”) odpowiedzialna jest zdaniem wielu badaczy za efekt terapeutyczny TLPD. Blokowanie receptorów a2 przyczynia się do nasilenia transmisji w układach NA i 5-HT. Efekt przeciwdepresyjny może być także związany z pobudzeniem przez TLPD postsyneptycznych receptorów 5-HT1A. Większość TLPD wywiera stosunkowo silne działanie blokujące receptor cholinergiczny. Trudno określić znaczenie terapeutyczne efektu cholinolitycznego. Jest on natomiast powodem wielu działań niepożądanych ośrodkowych i obwodowych. Większość TLPD wpływa antagonistycznie na receptor histaminowy H1, z czym wiążę się działanie sedatywne. Długotrwałe podawanie TLPD osłabia czynność układu GABA-ergicznego, co może tłumaczyć obniżanie przez Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne progu drgawkowego.

„Leksykon psychiatrii” określa objawy niepożądane jako objawy somatyczne i psychologiczne, które występują podczas stosowania leków i które są szkodliwe dla chorego. O objawach niepożądanych można mówić tylko wtedy, gdy leki podawane są zgodnie z ich farmakologicznym przeznaczeniem, w dawkach terapeutycznych i w sposób właściwy dla poszczególnych postaci farmaceutycznych.

Objawy niepożądane mogą mieć charakter: 1. przewlekłych 2. ostrych 3. powikłań 4. chorób polekowych.

Lista objawów niepożądanych występujących w toku kuracji TLPD jest obszerna. W piśmiennictwie spotyka się różne próby ich klasyfikacji. Z jednej strony dąży się do ich uszeregowania na podstawie patomechanizmu, tzn. wynikających np. z bezpośredniej toksyczności, niepożądanych efektów farmakologicznych związanych z mechanizmem działania, nadwrażliwości czy też zaostrzeniem innej podstawowej sprawy chorobowej. Z drugiej strony grupuje się je uwzględniając czas wystąpienia: wczesne, utrzymujące się przez całą kurację i późne. Większość objawów ubocznych i powikłań wynika z wpływu na przekaźnictwo w o.u.n., działanie na układ autonomiczny i bezpośredniego wpływu na narządy wewnętrzne. Objawy uboczne pojawiają się najczęściej na początku leczenia TLPD oraz w okresie stosowania maksymalnych dawek. Występują one u ponad 50% osób otrzymujących terapeutyczne dawki TLPD, przy czym u około 10% osiągają rozmiary powikłań. Liczne objawy pojawiające się przy stosowaniu TLPD występują również w endogennym zespole depresyjnym i odgraniczenie obu grup może w praktyce sprawiać duże trudności.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W 1959r. Hofliger (5) jako pierwszy doniósł, że Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wykazują specyficzne, toksyczne powinowactwo do tkanki mięśnia sercowego. Działanie na narząd krążenia wynika z wielu mechanizmów, wpływu obwodowego cholinolitycznego, adrenergicznego, noradrenergicznego, toksycznego wpływu na mięsień sercowy i układ bodźco-przewodzący, oraz wpływu na mechanizmy jonowe komórki mięśnia sercowego. Ewreux (44) wykazał zwyrodnienie mięśnia sercowego oraz stwardnienie wewnętrznej błony naczyń w sercu, co sugeruje, że Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą uszkadzać metabolizm komórkowy. Zmiany te są prawdopodobnie odpowiedzialne za zmniejszenie przepływu wieńcowego, inotropizmu oraz upośledzenia dynamiki skurczu. Mazurowie (44) wykazali bezpośrednie wiązanie się TLPD z tkanką mięśnia sercowego królików powodujące wydłużenie czasu depolaryzacji i repolaryzacji oraz spadek amplitudy potencjału czynnościowego. Przypuszcza się, że kardiotoksyczne działanie TLPD związane jest z bezpośrednim działaniem na mięsień sercowy poprzez supresję enzymów oraz zmiany przepuszczalności błony komórkowej oraz odruchową reakcją układu autonomicznego (33). Z analizy piśmiennictwa dokonanej przez Waringtona (20) wynika, że nie ma pewnych danych świadczących o tym, że terapeutyczne dawki TLPD osłabiają kurczliwość mięśnia sercowego. Z piśmiennictwa wynika, że ciężkie powikłania z zakresu układu sercowo-naczyniowego występują przede wszystkim u osób z przebytymi lub istniejącymi chorobami układu krążenia (5).

Wpływ zaburzenia rytmu i przewodnictwa mięśnia sercowego oraz zmiany w EKG

Zaburzenia rytmu występują u około 5% leczonych TLPD. Najczęściej w piśmiennictwie opisuje się tachykardię, rzadziej występuje migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, a nawet migotanie komór. Powikłania te dotyczą najczęściej osób z chorobami układu krążenia (20, 5). Wpływ TLPD na przewodnictwo przejawia się zmianami w EKG – wydłużenie odcinków PR, QRS, QT. Opisuje się wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego oraz blok odnóg pęczka Hissa. Todd i wsp. (40) opisali komorowe zaburzenia rytmu związane z przyjmowaniem doksepiny i amitryptyliny u pacjentów z chorobami narządu krążenia. Wykazali związek między przedwczesnymi pobudzeniami komorowymi i poziomem obydwu leków w surowicy krwi. Peet i wsp. (29) stwierdzili u chorych leczonych trypamitryptyliną zwiększenie częstotliwości akcji serca i wydłużenie odcinka PR. Baker i wsp. (2) stwierdzili zwiększenie częstotliwości akcji serca i wydłużenie odcinka QT u osób leczonych doksepiną. Czekalla (7) wykazał zmiany przewodnictwa w mięśniu sercowym – wydłużenie odcinków PR, QRS, QT u pacjentów leczonych imipraminą. W toku dalszej terapii doszło do zaburzeń repolaryzacji i wystąpienia bloków przedsionkowo-komorowych I st. Eckmann i wsp. (8) objęli badaniem 30 pacjentów bez schorzeń sercowo-naczyniowych, otrzymujących carpipraminę w dawce 150mg/db. Nie stwierdzili zmian w przewodnictwie przedsionkowo-komorowym i wewnątrzkomorowym u żadnego z pacjentów. Natomiast u jednej osoby pod koniec 3 tygodnia leczenia wystąpił zespół WPW. Żelechowska (44) opisuje nawracające migotanie komór oporne na leczenie farmakologiczne i elektroterapię, które ustąpiło w 3 dobie po przerwaniu leczenia, co można wiązać ze spadkiem stężenia imipraminy w surowicy krwi. Interesujące są prace nad działaniem TLPD na układ sercowo-naczyniowy dzieci. Wilens i wsp. (43) dokonali przeglądu piśmiennictwa z lat 1967-1996 dotyczącego powikłań sercowo-naczyniowych TLPD u dzieci. 24 badania dotyczyły 730 dzieci otrzymujących imipraminę, amitryptylinę, dezypraminę i nortryptylinę. Wykazali tylko nieznaczne zmiany w zakresie zwiększenia częstości akcji serca i zmian w przewodnictwie. Johnson i wsp. (17) badali EKG dzieci przyjmujących dezypraminę i imipraminę i nie wykazali żadnych poważnych zaburzeń rytmu, przy znacznej tachykardii. Wydłużenie odcinków PR,QRS, QT mieściło się w granicach 40 – 70 msec i nie było powiązane z dawką leku, wiekiem, czasem kuracji i stężeniem leku w surowicy krwi. Preskorn i wsp. (31) wykazali związek między stężeniem w surowicy krwi u dzieci z depresją, a zwolnieniem przewodnictwa w mięśniu sercowym i zwiększeniem częstości akcji serca przy poziomie imipraminy > 225 ng/ml i wskazali na bezpieczeństwo kuracji poniżej tego poziomu. Bilikiewicz i wsp. (4) badali zmiany EKG w przebiegu leczenia TLPD. Wystąpiły one u 50% chorych z depresją endogenną i wyjściowo prawidłowym obrazem EKG. Stwierdzili obniżenie S-T i spłaszczenie załamka T w odprowadzeniach przedsercowych i kończynowych oraz przyspieszenie rytmu serca średnio o 30/min. Tylko w 1 przypadku stwierdzono częściowy blok odnogi pęczka Hisa. Zmiany te występowały głównie u chorych leczonych amitryptyliną, nie obserwowano ujemnego wpływu na zapis EKG u chorych leczonych doksepiną.

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne powodują obniżenie ciśnienia tętniczego krwi oraz ortostatyczne jego spadki. W niektórych przypadkach pojawia się wzrost ciśnienia. Częściej u osób z nadciśnieniem tętniczym (20). Wiele prac wykazuje ortostatyczne spadki ciśnienia krwi. Duże spadki ortostatycze występują u około 3% leczonych. Następstwem obniżonego ciśnienia tętniczego jest niedokrwienie o.u.n. i związane z tym omdlenia, zawroty głowy, szum, dzwonienie w uszach, upośledzenie słuchu (20). Glassman i wsp. (12) badali wpływ imipraminy na czynność lewej komory serca u pacjentów z depresją i lewokomorową niewydolnością krążenia. Nie stwierdzono zmian frakcji wyrzutowej lewej komory, natomiast u 7 z 15 pacjentów występowały ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego, których efektem było odstawianie leku.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne a niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego

W czasie stosowania TLPD mogą pojawić się objawy niedotlenienia mięśnia sercowego ze zmianami w EKG (obniżenie S-T, spłaszczenie T) lub niekiedy kliniczne objawy niedotlenienia. Piśmiennictwo zawiera kazuistyczne opisy zawałów mięśnia sercowego nie poprzedzonych dolegliwościami subiektywnymi (20). Sarosiek i wsp. (32) opisali zawał mięśnia sercowego w przebiegu leczenia imipraminą i wskazali na ryzyko stosowania imipraminy u ludzi z przewlekłą chorobą wieńcową. Sloman opisał zawał mięśnia sercowego w trakcie leczenia imipraminą, wywołany zmianami zakrzepowymi naczyń wieńcowych. Przypuszczalnie zawał może wystąpić z jednej strony w wyniku zmniejszonego rzutu skurczowego i wtórnego zmniejszenia perfuzji wieńcowej, a z drugiej w wyniku zmian zatorowo-zakrzepowych (32).Obecnie coraz więcej dowodów wskazuje na większe ryzyko zawału mięśnia sercowego u osób z depresją, co w połączeniu z działaniem TLPD na układ sercowo-naczyniowy, powoduje podwójne ryzyko w tej grupie chorych (13).

Nagłe zgony związane z wpływem TLPD na układ krążenia

Warington i wsp. (20) dokonali przeglądu piśmiennictwa i wskazali na brak pewnych dowodów na związek między stosowaniem TLPD, a nagłym zgonem. Możliwości takiej nie można wykluczyć u osób z zaburzeniami przewodnictwa i rytmu serca oraz innymi chorobami narządu krążenia. Varley i wsp. (41) dokonał przeglądu piśmiennictwa z okresu 1990-1997 dotyczącego nagłej śmierci dzieci leczonych TLPD. Odnotował 5 przypadków nagłych zgonów u dzieci leczonych dezypraminą oraz 2 przypadki nagłej śmierci dzieci leczonych dezypramina w dawce 3,3 mg/kg/db oraz imipraminą w dawce 6,0 mg/kg/db. Swanson i wsp. (38) opisuje 2 przypadki nagłej śmieci związanej z długotrwałym przyjmowaniem imipraminy. U 7-letniego chłopca i 20-letniej kobiety. W obydwu przypadkach stwierdzono wysokie stężenie metabolitów imipraminy przy braku dowodów na przedawkowanie. Sugeruje się, że przyczyną śmiertelnej akumulacji TLPD jest zaburzony metabolizm uwarunkowany genetycznie i związany z fenotypem CYP2D6 („slow metabolizer”).

Objawy uboczne i powikłania z zakresu sfery psychicznej

W trakcie kuracji TLPD może wystąpić ośrodkowy zespół antycholinergiczny. W jego następstwie dochodzi do rozwoju zaburzeń świadomości, głównie majaczenia lub objawów prodromalnych w postaci zaburzeń snu, niepokoju ruchowego, zaburzeń koncentracji, niekiedy euforii. Może wystąpić przymglenie świadomości. Częstość występowania majaczenia ocenia się na 6% (20). Cechy przymglenia świadomości występują wg Blackwella u 13% leczonych. Czynnikami ryzyka wystąpienia ośrodkowego zespołu cholinergicznego są: wiek, stężenie leku we krwi, rodzaj leku, interakcje z innymi lekami (neuroleptyki o działaniu przeciwdepresyjnym, bezodiazepiny) oraz organiczne uszkodzenie o.u.n. Livingston (22) badał grupę 125 pacjentów leczonych TLPD. Majaczenie rozwinęło się u 10 osób i było wyraźnie skorelowane z wiekiem i stężeniem leku w surowicy krwi. Meyers i wsp. (24) badali grupę 43 pacjentów geriatrycznych otrzymujących przez 18 miesięcy Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Stwierdzili niewielkie powikłania z zakresu sfery psychicznej i rozwój majaczenia u 3 pacjentów. Współistnienie choroby Alzheimera u 7 pacjentów nie wiązało się z większym odsetkiem powikłań czy rozwojem majaczenia. Goldwin (14) opisał przypadek majaczenia u osoby z niskim stężeniem imipraminy w surowicy krwi i wskazał na możliwość reakcji idiosynkratycznej w patogenezie majaczenia u niektórych osób.

Epizody manii u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I

Według Pużyńskiego (20) zmiany fazy depresyjnej w maniakalną występują wyłącznie u osób z rozpoznaniem choroby dwubiegunowej i dotyczą 6% leczonych. Zmiany fazy obserwowano najczęściej przy stosowaniu TLPD o silnej komponencie działania noradrenergicznego i cholinolitycznego. Najczęściej przy stosowaniu amitryptyliny, klomipraminy i imipraminy. Bezpiecznymi lekami okazały się noksyptylina oraz dezypramina.

Inne stany W trakcie stosowania TLPD może dojść do niekorzystnych zmian obrazu klinicznego depresji. Narasta lęk, niepokój, zaburzenia snu, pobudzenie psychoruchowe, pojawia się drażliwość i agresja. Obraz powikłania przypomina akatyzję. Rzadziej dochodzi do nasilenia zahamowania psychoruchowego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zaostrzać zaburzenia psychotyczne, powodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów paranoidalnych w schizofrenii lub psychozie schizoafektywnej. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne zastosowane u chorych na schizofrenię wspólnie z lekami przeciwpsychotycznymi, mogą działać jednak korzystnie na objawy negatywne choroby bez zaostrzenia objawów pozytywnych. Thomson wskazywał na fakt oddziaływania TLPD na procesy poznawcze i możliwość niekorzystnego wpływu na pamięć. Stąd sugestia o unikaniu TLPD o silnym działaniu antycholinergicznym u osób z zaburzeniami pamięci w wieku podeszłym i cechami organicznego uszkodzenia o.u.n.

Powikłania neurologiczne

Napady drgawkowe

Drgawki typu padaczkowego oraz napady subkliniczne w zapisie EEG występują u 1% leczonych TLPD. Głównie u osób z napadami padaczkowymi w wywiadzie, przy nagłym zwiększaniu dawki leku oraz u osób z organicznym uszkodzeniem o.u.n. Większe ryzyko drgawek występuje przy kuracji imipraminą, amitryptyliną, klomipraminą podawaną dożylnie. Większe działanie epileptogenne przypisuje się amoksapinie (18). Terao i wsp. opisał przypadek napadów drgawek u pacjenta leczonego klomipraminą w dużej dawce dobowej, ale przy niskim stężeniu leku we krwi. Fenotypowo pacjent nie należał do grupy wolno metabolizującej. Wydaje się, że niski poziom klomipraminy związany był z indukcją CYP1A2 na skutek palenia papierosów. Wysoka dawka klomipraminy nie jest wobec tego bezpośrednią przyczyną napadów drgawek. Obniżenie przez Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne progu drgawkowego można by tłumaczyć osłabieniem aktywności układu GABA-ergicznego i działaniem TLPD jako raczej antagoniści niż jak agoniści GABA.

Objawy pozapiramidowe

Gill i wsp. dokonali przeglądu piśmiennictwa dotyczącego objawów pozapiramidowych w przebiegu leczenia TLPD. W literaturze opisuje się objawy zespołów parkinsonowskich, akatyzję, dystonię, późne dyskinezy. Zebrane dane nie pozwalają na określenie ich epidemiologii. Podłożem tych powikłań są złożone reakcje pomiędzy układem dopaminergicznym, serotoninergicznym i noradrenergicznym w strukturach korowych i jądrach podkorowych. Trudno ustalić też czynniki ryzyka. Vendel opisał 2 przypadki EPS w trakcie stosowania TLPD. Analizując dane z piśmiennictwa autor wskazał na fakt niewielkiej liczby objawów pozapiramidowych wobec szerokiego stosowania TLPD. Objawy takie jak ostre i późne dyskinezy, akatyzja, mioklonie, zespół ustno-policzkowy i dystonia wydają się być niezależne od wieku. Są zależne od dawki i zmniejszają nasilenie po lekach przeciw parkinsonowskich i propranololu. Czynniki nie są w pełni znane. Wskazuje się na wcześniejszą terapię neuroleptykami, litem lub estrogenami. Amoksapina ze względu na działanie blokujące układ dopaminergiczy jednego z jej metabolitów, częściej wywołuje objawy pozapiramidowe i może być przyczyną złośliwego zespołu neuroleptycznego.

Drżenie mięśniowe i inne objawy neurologiczne

Dezypramina i protryptylina mogą powodować pobudzenie ruchowe, drżenie języka i kończyn górnych, rzadziej zablokowanie mowy, parystezje, porażenie nerwu strzałkowego i ataksję. Drżenie mięśniowe opisał Knofol w grupie starszych osób leczonych imipraminą. Wskazał na ciężkość tego powikłania, pojawianie się na początku kuracji, brak zależności od dawki i cofanie się pod wpływem b-blokerów.

Działanie uboczne ze strony układu pokarmowego i jamy ustnej oraz wpływ na masę ciała

Do jednych z najczęściej występujących objawów ubocznych podczas stosowania TLPD należą zaparcia. Ich częstość ocenia się na 40%. Rzadziej występują nudności, wymioty, bóle brzucha, brak łaknienia. Opisuje się także porażenną niedrożność jelit związaną z hamowaniem perastyltyki poprzez działanie antycholinergiczne TLPD. Sood opisał 2 przypadki ostrej niedrożności jelit ze znacznym rozdęciem kątnicy i prawej okrężnicy podczas terapii imipraminą. Opisano także przepuklinę rozworu przełykowego przepony. Zmniejszenie wydzielania śliny i wysychanie błon śluzowych jamy ustnej występuje u 50% leczonych i jest jednym z najczęstszych objawów ubocznych. Podczas stosowania TLPD występuje większe ryzyko chorób jamy ustnej (30), szczególnie stanów zapalnych (16). Długotrwała terapia TLPD związana ze spadkiem wydzielania ślinianek prowadzi do szybszego rozwoju próchnicy zębów. Opisano ostre zapalenie języka podczas terapii doksepiną (16).

Przyrost masy ciała

Podczas stosowania TLPD występuje przyrost masy ciała związany z działaniem noradrenergicznym, a także zależny od zablokowania receptorów histaminowych typu 2 (18). Leki o większej komponencie serotoninergicznej mogą obniżać łaknienie i masę ciała. Nakra badał wpływ amitryptyliny na zwiększenie masy ciała u zdrowych ochotników przyjmujących amitryptylinę. Podczas 1-miesięcznego przyjmowania leków, nie wykazał zwiększenia masy ciała, ani znacznych zmian w krzywej tolerancji glukozy i szczytach wydzielania insuliny. Uważa się, że przyrost masy ciała związany jest z długotrwałym podawaniem małych dawek Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

Działanie na narządy miąższowe, układ krwiotwórczy i hemostatyczny

W trakcie stosowania TLPD obserwuje się przemijający wzrost aminotransferaz i fosfatazy zasadowej. W piśmiennictwie występują rzadkie opisy żółtaczek zastoinowych, uszkodzenia wątroby i martwicy. Bories opisał 5 przypadków żółtaczki zastoinowej podczas leczenia amineptyną i zasugerował immunoalergiczny mechanizm powikłania, zaś Horst przypadek postępującego zwłóknienia wątroby podobnego do pierwotnej żółciowej marskości wątroby podczas stosowania imipraminy. Uszkodzenia wątroby opisywano podczas terapii nortryptyliną i amineptyną (28, 21). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne rzadko wykazują toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy. Mogą powodować agranulocytozę, trombocytopenię, neutropenię oraz leukopenię. Opisano przypadki eozynofilii i obniżenie poziomu hemoglobiny oraz liczby erytrocytów podczas terapii imipraminą. Do rzadkich powikłań należą zmiany w układzie hemostatycznym. Opisano pojedyncze zakrzepy i zatory naczyń, głównie u osób z niewydolnością krążenia, żylakowatością, nadwagą. Opisano kilka przypadków zatorów płucnych i tętnicy podstawnej mózgu w trakcie leczenia imipraminą.

Wpływ na narząd wzroku

Objawy uboczne wynikają z działania antycholinergicznego TLPD i są zjawiskiem częstym. Występują pod postacią nieostrego widzenia związanego z zaburzeniami akomodacji, światłowstrętu, obrzęku brodawki nerwu wzrokowego, zwężenia kąta przesączania i wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zaostrzyć jaskrę z wąskim kątem przesączania i spowodować napad jaskry.

Wpływ na układ moczowy

Także tu objawy wynikają z działania antycholinergicznego i występują u około 5% leczonych, pod postacią utrudnienia mikcji i zatrzymania wydzielania moczu (głównie u mężczyzn z przerostem gruczołu krokowego). Kazuistyczne opisy dotyczą niewydolności nerek, oligurii i azotemii. W trakcie terapii TLPD może wystąpić nieprawidłowa sekrecja hormonu antydiuretycznego. Lydiard opisał zespół nieprawidłowej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH) i znalazł tylko kilka doniesień rozwoju zespołu w piśmiennictwie. Abbott opisał ciężką hyponatremię w przebiegu SIADH.

Zmiany skórne

Częstość występowania ocenia się na około 2% (20). Mechanizm zmian wiąże się z nadwrażliwością na lek i reakcją immunologiczną. Najczęściej występują: świąd, fotosensybilizacja, hyperpigmentacja, pokrzywka, wyprysk, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wypadanie włosów. Opisano pojedyncze przypadki nekrolizy toksycznej skóry podczas kuracji amoksapiną. Garcia opisał wystąpienie erythema anulare centrifugum podczas terapii amitryptyliną. Doniesienie pochodzi z 1999r. Autor nie znalazł w dotychczasowym piśmiennictwie opisu takiego powikłania podczas stosowania amitryptyliny. Ming opisał 4 przypadki hiperpigmentacji podczas długotrwałej terapii (co najmniej 2 lata) imipraminą. Zmiany dotyczyły skóry twarzy, grzbietu dłoni i ramion i wynikały z odkładania się w skórze kompleksów melaniny z metabolitem imipraminy. Sicari opisał 2 przypadki hyperpigmentacji podczas terapii imipraminą. Zmiany dotyczyły skóry eksponowanej na promieniowanie słoneczne.

Zaburzenia seksualne

Mitchell dokonał przeglądu piśmiennictwa dotyczącego dysfunkcji seksualnych podczas terapii TLPD. Wskazał na występowanie zaburzeń erekcji, ejakulacji, orgazmu oraz obniżonego libido niezależnie od rodzaju TLPD. W badanym piśmiennictwie nie znalazł przypadków priapizmu, który często towarzyszy neuroleptykom. Podkreślił fakt występowania zaburzeń seksualnych w obrazie klinicznym samej depresji i brak w pełni udokumentowanych danych pozwalających ocenić ich częstość. Pużyński podaje, że osłabienie potencji płciowej i zaburzenia ejakulacji występują u 40% mężczyzn leczonych TLPD. Beaumont opisał zaburzenia seksualne podczas terapii klomipraminą. Wskazał na występowanie zaburzeń seksualnych związanych z samym przebiegiem depresji. Określił częstość wystąpienia zaburzeń zależnych od terapii klomipraminą na 26% u mężczyzn i 14% u kobiet w badanej grupie. Sovner opisał anorgazmię u kobiety leczonej imipraminą. Prawdopodobnym mechanizmem patofizjologicznym może być blokowanie przez imipraminę wychwytu zwrotnego serotoniny. Impotencja występująca podczas leczenia amoksapiną jest związana z zablokowaniem receptorów dopaminowych drogi guzowo-lejkowej (18). Podczas stosowania Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne obserwowano przypadki hyperprolaktynemii i mlekotoku. Egberts podaje wielokrotnie większe ryzyko tego powikłania podczas terapii TLPD o silnym działaniu serotoninergicznym (klomipramina). Podłożem powikłania jest prawdopodobnie pośredni wpływ hamujący układu serotoninergicznego na transmisję dopaminergiczną.

Wpływ TLPD na płód i działanie teratogenne

Z przeglądu piśmiennictwa dokonanej przez Thiels’a wynika, że przyjmowanie przez matki w III trymestrze ciąży TLPD wywołuje u noworodków zaburzenia układu oddechowego i układu krążenia (tachypnoe, sinica, zmiany EKG z zaburzeniami rytmu, wahania ciśnienia) Obserwowano też hipotermię, drżenie mięśniowe, drgawki, zatrzymanie moczu. Opisano kilka kazuistycznych przypadków wad wrodzonych u dzieci matek przyjmujących w I trymestrze ciąży TLPD: amelia, fokomelia, brak kości strzałkowej, piszczelowej, brak stopy, wady kostne w okolicy czołowo-nosowej, wady serca. Systematyczna ocena piśmiennictwa dokonana przez Thiels’a wskazuje na brak pewnych dowodów, że Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą wywierać wpływ teratogenny, jednak możliwości takiej nie można w sposób przekonywujący wykluczyć.

Stosowanie TLPD wiąże się z następującymi przeciwwskazaniami (20): 1. Jaskra (z zamkniętym katem przesączania). 2. Znaczne zaburzenia rytmu serca (zwłaszcza tachyarytmia, migotanie przedsionków). 3. Ostra niewydolność naczyń wieńcowych, okres bezpośrednio po zawale. 4. Znaczne nadciśnienie tętnicze krwi i znaczna hipotonia. 5. Nadczynność gruczołu tarczowego dużego stopnia. 6. Choroba Addisona. 7. Ciężkie uszkodzenie narządów miąższowych (wątroby i nerek) oraz układu krwiotwórczego. 8. Zespoły depresyjne przebiegające z zaburzeniami świadomości. 9. Zatrucia alkoholem, barbituranami, narkotykami, lekami psychotropowym, lekami o działaniu cholinolitycznym i adrenergicznym.

Dużej ostrożności wymaga stosowanie TLPD przy występowaniu: 1. Schorzeń układu krążenia (choroba niedokrwienna serca, zaburzenia układu przewodzącego, nadciśnienie, miażdżyca). 2. Schorzeń przemiany materii. 3. Przerostu gruczołu krokowego. 4. Zaburzeń układu krzepnięcia i krwawienia. 5. Organicznych uszkodzeń o.u.n. (zwłaszcza padaczki). 6. Wyniszczenia, niedożywienia, złego stanu ogólnego i u osób w wieku podeszłym.

Podsumowanie

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne stosowane są w lecznictwie przez ponad 40 lat i wciąż należą do najczęściej stosowanych leków w depresji. Dwaj przedstawiciele TLPD – imipramina i amitryptylina są zaliczane przez Światową Organizację Zdrowia do wąskiej grupy podstawowych leków psychotropowych niezbędnych w lecznictwie (The List of Essential Drugs, WHO 1992r.). Według Pużyńskiego Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, jeżeli są prawidłowo stosowane, zwłaszcza gdy uwzględniono przeciwwskazania, uznać należy za leki stosunkowo bezpieczne.

Autorzy: lekarz Michał Kujawski

Piśmiennictwo

1. Abbott R.: Anny.Emerg.Met.. 1983, 12, 708-10.
2. Bakerbe, Dorian P., Sandor P.: J.Cin. Psychopharmakol. 1997, 17, 15-21.
3. Beaumont: J.Int.Med-Res. 1997, 5, 37-44.
4. Bilikiewicz A., Januszkiewicz A., Deptulski T., Taraszkiewicz W., Wojtowicz M.: Psychiatr.Pol. 1997, 11, 511-7.
5. Bogdanowicz E., Ekiel I., Pasiud-Waniek J.: Psychiatr-Pol, 1975, 9, 283-8.
6. Bories P., Pomier-Layrargues G., Chotard J.P., Citron D., Capron-Chivrac D., Capron J.P., Michel H.: Nouw-Presse-Med. 1980, 9, 3689-92.
7. Czekalla J., Gastpar M., Hubner W.D., Jager D.: Pharmacopsychiatry. 1997, 30, 86-8.
8. Eckman F., Sommer J., Trummer W.: Arzneimittelforschung. 1977, 27, 148-52.
9. Egbert A.C. Meyboom R.H., D-Koning F.H., Bakker A., Leufkens H.G.: Br.J.Clin.Pharmacol. 1997, 44, 277-81.
10. Garcia -Doval I., Peteiro C., Toribio J.: Cutis. 1999, 63, 35-6.
11. Gill H.S., DeVane C.L., Risch C.S.: J-Clin-Psychopharmacol. 1997, 17, 377-89. 12.
12. Glassman A.H., Johnson L.L., Giardina E.G., Walsh B.T., Roose S.P., Cooper T.B., Bigger J.T.: JAMA. 1983, 250, 1997-2001.
13. Glassman A.H.: Int-Clin-Psychopharmacol. 1998, 13, 25-30.
14. Goldvin C.D.: Am-J-Psychiatry. 1983, 140, 1517-8.
15. Horst D.A., Grace N.D., LeCompte P.M.: Gastroenterology. 1980, 79, 550-4.
16. Ives T.J., Stewart R.B.: Am.Hosp.Pharm. 1980, 37, 1551-2.
17. Johnson A., Giuffre R.M., O’ Malley K.: Can.J.Psychiatr. 1996, 41, 102-6.
18. Kaplan H.I., Sadock B.J.: Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych, Urban & Partner, Wrocław 1998.
19. Knofol Z., Greden J.F., Zis A.P.: J.Clin.Psychiatry. 1983, 44, 225-6.
20. Kostowski W., Pużyński S.: Psychofarmakologia doświadczalna i kliniczna, PZWL Warszawa 1996.
21. Lazaros G.A., Stavrinos C., Papatheodoridis G.V., Delladetsima J.K., Toliopoulos A., Tassopoulos N.C.: Hepatogastroenterology 1996, 43, 1015-9.
22. Liwingston R.L., Zucker D.K., Isenberg K., Wetzel R.D.: J.Clin.Psychiatry. 1983, 44, 173-6.
23. Lydiard R.B.: J.Clin.Psychiatry. 1983, 44, 153-4.
24. Meyers B.S.,Mei-Tal V.: J.Clin.Psychopharmacol. 1983, 3, 2-6.
25. Ming M.E., Bhawan J., Stefanato C.M., McCalmont T.H., Cohen L.M.: J.Am.Acad.Dermatol. 1999, 40, 159- 66.
26. Mitchell J.E., Popkin M.K.: J.Clin.Psychopharmacol. 1983, 3, 76-9.
27. Nakra B.R., Rutland P., Verma S., Gaind R.: Curr.Med.Res.Opin. 1977, 4, 602-6.
28. Pedersens A.M., Enevoldsen H.K.: Ther.Drug.Monit. 1996, 18, 100-2.
29. Peet M., Tienari P., Jaskari M.O.: Pharmakopsychiatr.Neuropsychopharmakol., 1977, 10, 309-12.
30. Peeters F.P., de Vries M.W., Vissink A.: Gen.Hosp.Psychiatr. 1998,20, 150-4.
31. Preskorn S.H., Weller E.B., Weller R.A., Glotzbach E.: Am.J.Psychiatr. 1983, 140, 1332-5.
32. Sarosiek J., Poleszczuk H., Kosc B.: Psychiatr-Pol. 1977, 11, 237-9.
33. Schanda H.: Fortschr.Neurol.Psychiatr.Grenzgeb. 1977, 45, 491-500.
34. Sicari M.C., Lebwohl M., Baral J., Wexler P., Gordon R.E., Phelps R.G.: J.Am.Acad.Dermatol. 1999, 40, 290-3.
35. Sood A., Kumar R.: Indian.J.Gastroenterol. 1996,15, 70-1.
36. Sovnen R.: J.Clin.Psychiatr. 1983, 44,345-6.
37. Strober M.: J.Child.Adolesc.Psychopharmacol. 1998, 8, 181-5.
38. Swanson J.R., Jones G.R., Krasselt W., Denmark L.N., Ratti F.: J.Forensic.Sci. 1997, 42, 335-9.
39. Terao T., Ohmori O., Shinkai T.: Acta.Psychiatr.Scand. 1999, 99, 388-90.
40. Todd R., Faber R.: J.Clin.Psychiatry. 1983, 44, 423-5.
41. Varley C.K., McClellan J.: J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry. 1997, 36, 390-4.
42. Vandel P., Bonin B., Leveque E., Sechter D., Bizouard P.: Eur.Neuropsychopharmacol. 1997, 7, 207-12.
43. Wilens T.E., Biederman J., Boldessarini R.J.: J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry. 1996, 35, 1491-501.
44. Żelechowska K., Frokiewicz M.: Pol.Tyg.Lek. 1977, 32, 501-2.